Les Hommes de Lettres est une organisation secrète de chercheurs qui étudient et référencent tout ce qui a attrait au surnaturel et dont fait partie par héritage Sam et Dean. Une branche anglaise de cette organisation existe aussi et est apparue dans le dernier épisode de la saison 11.
Les Hommes de Lettres est une organisation qui recrute ses membres sur le principe d’hérédité. Seuls les enfants des premiers membres peuvent devenir des Hommes de Lettres.
Cette organisation se divise en plusieurs niveaux et une fois le dernier niveau d'apprentissage atteint le membre se voit révéler les secrets les plus importants que l'organisation a pu récolter. Par ailleurs, Henry Winchester apprend à ses petits enfants que les Hommes de Lettres apprennent à utiliser leurs âmes comme source d'énergie, cela permet à ces derniers d'éviter certains sortilèges démoniaques.
Un particularité est que les Hommes de Lettres ne font pas confiance aux chasseurs, ils les voient comme des brutes sans cervelle seulement motivés par l'envie de tuer des monstres. Par conséquent, rares sont les chasseurs qui ont eu la confiance de cette organisation.